类风湿关节炎的规范化治疗-南京古方堂中西医结合医院
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类风湿关节炎的规范化治疗 发布时间:2019-10-30 

  RA 治疗的目的在于控制病情,改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。
  1.一般治疗
  强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要的作用。河北省人民医院风湿免疫科张风肖
  2.药物治疗
  治疗RA 的常用药物包括非甾类抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药(DMARDs)、生物制剂、糖皮质激素和植物药。
  (1) NSAIDs
  这类药物主要通过抑制环氧化酶活性,减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用,是临床最常用的RA 治疗药物(见表5)。
  NSAIDs 对缓解患者的关节肿痛,改善全身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共识,NSAIDs 使用中应注意以下几点:
  ① 注重NSAIDs 的种类、剂量和剂型的个体化;
  ② 尽可能用最低有效量、短疗程;
  ③ 一般先选用一种NSAIDs,应用数日至一周无明显疗效时再换用另一种制剂,避免同时服用两种或两种以上NSAIDs;
  ④ 对有消化性溃疡病史者,宜用选择性COX-2 抑制剂或其他NSAIDs 加质子泵抑制剂;
  ⑤ 老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs;
  ⑥ 心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs,如需使用建议选用对乙酰氨基酚或萘普生;
  ⑦ 肾功能不全者应慎用NSAIDs;
  ⑧ 注意血常规和肝肾功能的定期监测。
  NSAIDs 的外用制剂(如双氯酚酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等)以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用,不良反应较少,应提倡在临床上使用。
  (2) DMARDs
  即改善病情的抗风湿药(DMARDs)。该类药物较NSAIDs 发挥作用慢,临床症状的明显改善大约需1~6 个月,故又称慢作用抗风湿药(SAARDs)。这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用,但可延缓或控制病情的进展。对于RA 患者应强调早期应用DMARDs。病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑DMARDs 的联合应用。常用于治疗RA 的DMARDs (见表6)。
  1) 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)
  口服、肌注、关节腔内注射或静注均有效,每周一次给药。必要时可与其他DMARDs联用。常用剂量为7.5~20mg/w。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害,少数出现骨髓抑制,偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。服药期间应适当补充叶酸,定期查血常规和肝功能。
  2) 柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)
  可单用于病程较短及轻症RA,或与其他DMARDs 合用治疗病程较长和中度及重症患者。一般服用4~8 周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250~500mg 开始,tid,之后渐增至750mg,tid。如疗效不明显可增至每日3g。主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高和精子减少,偶有白细胞、血小板减少,对磺胺过敏者慎用。服药期间应定期查血常规和肝肾功能。
  3) 来氟米特(leflunomide,LEF)
  剂量为10~20mg/d,口服。主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。因有致畸作用,故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。
  4) 抗疟药(antimalarials)
  包括羟氯喹和氯喹两种。可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs 合用。该类药起效缓慢,服用后2~3 个月见效。用法为羟氯喹200mg /d,bid。氯喹250mg /d,qd。前者的不良反应较少,但用药前和治疗期间应每年检查一次眼底,以监测该药可能导致的视网膜损害。氯喹的价格便宜,但眼损害和心脏相关的不良反应(如传导阻滞)较前者常见,应予注意。
  5) 青霉胺(D-penicillamine,D-pen)
  250~500mg /d,口服,见效后可逐渐减至维持量250mg /d。一般用于病情较轻的患者,或与其他DMARDs 联合应用于重症RA。不良反应有恶心、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉减退和肝肾损害等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。
  6) 金诺芬(auranofin)
  为口服金制剂,初始剂量为3mg/d,2 周后增至6mg/d 维持治疗。可用于不同病情程度的RA,对于重症患者应与其他DMARDs 联合使用。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口炎、肝肾损伤、白细胞减少,偶见外周神经炎和脑病。应定期查血、尿常规及肝肾功能。
  7) 硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)
  常用剂量1~2 mg/(kgqd),一般100~150mg/d。主要用于病情较重的RA 患者。不良反应有恶心、呕吐、脱发、皮疹、肝损害、骨髓抑制,可能对生殖系统有一定损伤,偶有致畸。服药期间应定期查血常规和肝功能。
  8) 环孢素A(cyclosporin A,CysA)
  与其他免疫抑制剂相比,CysA 的主要优点为很少有骨髓抑制,可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA 患者。常用剂量1~3mg/(kgqd)。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。
  9) 环磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)
  较少用于RA。对于重症患者,在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。
  (3) 生物制剂
  可治疗RA 的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子(TNF)-α 拮抗剂、白介素1(IL-1)和白介素6(IL-6)拮抗剂、抗CD20 单抗以及T 细胞共刺激信号抑制剂等。
  1) TNF-α 拮抗剂
  该类制剂主要包括进口的依那西普(Etanercept)、英夫利昔单抗(Infliximab)和阿达木单抗(Adalimumab),国产的还有益赛普和强克。与传统DMARDs 相比,TNF-α 拮抗剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。依那西普的推荐剂量和用法是:25mg/次,皮下注射,每周2 次;或50mg/次,每周1 次。英夫利昔单抗治疗RA 的推荐剂量为3mg/kg/次,第0、2、6 周各1 次,之后每4~8 周1 次。阿达木单抗治疗RA 的剂量是40mg/次,皮下注射,每2周1 次。这类制剂可有注射部位反应或输液反应,可能增加感染和肿瘤的风险,偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。用药前应进行结核筛查,除外活动性感染和肿瘤。
  2) IL-1 拮抗剂
  阿那白滞素(Anakinra)是目前唯一被批准用于治疗RA 的IL-1 拮抗剂。推荐剂量为100mg/d,皮下注射。其主要不良反应是与剂量相关的注射部位反应及可能增加感染机率等。
  3) IL-6 拮抗剂(Tocilizumab)
  主要用于中重度RA,对TNF-α 拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4~10mg/kg,静脉输注,每4 周给药1 次。常见的不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等。
  4) 抗CD20 单抗
  利妥昔单抗(Rituxiamb)的推荐剂量和用法是:第一疗程可先予静脉输注500~1000mg,两周后重复一次。根据病情可在6~12 个月后接受第二疗程。每次注射利妥昔单抗之前的半小时内先静脉给予适量甲基泼尼松龙。利妥昔单抗主要用于TNF-α 拮抗剂疗效欠佳的活动性RA。最常见的不良反应是输液反应,静脉给予糖皮质激素可将输液反应的发生率和严重度降低。其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等,可能增加感染机率。
  5) CTLA4-Ig
  阿巴西普(Abatacept)用于治疗病情较重或TNF-α 拮抗剂反应欠佳的患者。根据患者体重不同,推荐剂量分别是:500mg(<60kg)、750mg(60kg~100kg)、1000mg(>100kg),分别在第0、2、4 周经静脉给药,之后每4 周注射1 次。主要的不良反应是头痛、恶心,可能增加感染和肿瘤的发生率。
  (4) 糖皮质激素
  糖皮质激素(简称激素)能迅速改善关节肿痛和全身症状。在重症RA 伴有心、肺或神经系统等受累的患者,可给予短效激素,其剂量依病情严重程度而定。小剂量激素(泼尼松≤7.5mg/d)仅适用于少数RA 患者。激素可用于以下几种情况:
  ① 伴有血管炎等关节外表现的重症RA;
  ② 不能耐受NSAIDs 的RA 患者作为“桥梁”治疗;
  ③ 其他治疗方法效果不佳的RA 患者;
  ④ 伴局部激素治疗指征(如关节腔内注射)。
  激素治疗RA 的原则是小剂量、短疗程。使用激素必须同时应用DMARDs。在激素治疗过程中,应补充钙剂和维生素D 以防止骨质疏松。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状,但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险,并可发生类固醇晶体性关节炎。
  (5) 植物药制剂
  1) 雷公藤
  对缓解关节肿痛有效,是否减缓关节破坏尚乏研究。一般给予雷公藤多甙30~60mg /d,分3 次饭后服用。主要不良反应是性腺抑制,导致男性不育和女性闭经。其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。
  2) 白芍总苷
  常用剂量为600mg,每日2~3 次。对减轻关节肿痛有效。其不良反应较少,主要有腹痛、腹泻、纳差等。
  3) 青藤碱
  每次20~60mg,饭前口服,每日3 次,可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。
  3.外科治疗
  RA患者经过积极内科正规治疗,病情仍不能控制,为缓解疼痛、纠正畸形,改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治RA,故术后仍需药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、人工关节置换术、关节融合术以及软组织修复术。
  (1) 滑膜切除术
  对于经积极正规的内科治疗仍有明显关节肿胀及滑膜增厚,X 线显示关节间隙未消失或无明显狭窄者,为防止关节软骨进一步破坏可考虑滑膜切除术,但术后仍需正规的内科治疗。
  (2) 人工关节置换术
  对于关节畸形明显影响功能,经内科治疗无效,X线显示关节间隙消失或明显狭窄者,可考虑人工关节置换术。该手术可改善患者的日常生活能力,但术前、术后均应有规范的药物治疗以达到最好的治疗效果,避免复发。
  (3) 关节融合术
  随着人工关节置换术的成功应用,近年来,关节融合术已很少使用,但对于晚期关节炎患者、关节破坏严重、关节不稳者可行关节融合术。此外,关节融合术还可作为关节置换术失败的挽救手术。
  (4) 软组织手术
  RA患者除关节畸形外,关节囊和周围的肌肉、肌腱的萎缩也是造成关节畸形的原因。因此,可通过关节囊剥离术、关节囊切开术、肌腱松解或延长术等改善关节功能。腕管综合征可采用腕横韧带切开减压术。肩、髋关节等处的滑囊炎,如经保守治疗无效,需手术切除。N窝囊肿偶需手术治疗。类风湿结节较大,有疼痛症状,经保守治疗无效,影响生活时可考虑手术切除。
  4.其他治疗
  除前述的治疗方法外,对于少数经规范用药疗效欠佳,血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑血浆置换或免疫吸附治疗。但临床上应强调严格掌握适应证以及联用DMARDs等治疗原则。此外,自体干细胞移植、T细胞疫苗以及间充质干细胞治疗对RA的缓解可能有效,但仅适用于少数患者,须严格掌握适应证,仍需进一步的临床研究。



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